對于藥物來說，其專利大致可分為產品專利、用途專利、方法專利等等，當中，產品專利相對而言最為重要。而產品專利又包括化合物專利、晶型專利、制劑專利等等，這其中呢？化合物專利自然最為重要。化合物專利的研究，是個“細活”。然而，一件化合物專利的授權，往往都是成千上萬化合物的集中保護，對這么多的化合物想做到萬無一失，也絕非易事，尤其是對于藥學領域非專利方向的科研人員來說。

　　有人說，專利就是技術領域的“跑馬圈地”。然而，是否擁有一匹“好馬”，這匹馬是否會“圈地”，所圈地的大小是否合理，這其中有太多太多要鉆研的地方。對于制藥行業來說，藥品作為行業的基石，本身具有極為復雜的技術含量，自然會成為被爭奪其利益的對象，制藥史上不知有多少重磅產品因為專利保護不力，而慘遭市場被瓜分，讓前期的科研投入付之東流。而對于藥物的專利保護，化合物專利作為核心最為重要，每個科研人員必須了解她、關注她、研究她、保護她，對其每個細節進行全方位的了解和深入，方能更好的獲得科研成果所帶來的各方面的效益。

化合物專利簡介

　　對于藥物來說，其專利大致可分為產品專利、用途專利、方法專利等等，當中，產品專利相對而言最為重要。而產品專利又包括化合物專利、晶型專利、制劑專利等等，這其中呢?化合物專利自然最為重要。對于化合物專利，其具有更為細致的內容，如通式化合物、藥學上可接受的鹽、活性代謝產物、前藥、手性藥物/光學異構體、中間體、衍生物、藥物雜質、生物藥物等，故化合物專利通常是大家最為關注的核心專利。

　　由于藥品的本質是化合物，化合物是所有藥品的源頭，并且由于化學藥可以利用馬庫什方式的專利保護(下文將著重介紹)，生物藥可以用藥品本身的靶點或序列專利保護，因此，能夠保護化合物本身的一個或數個核心專利即可以對未來能夠上市的藥品及其整個鏈條進行控制。為了延長對藥品的控制，在藥品化合物專利申請之后還可以進一步提出晶型、新用途、新制劑等專利，持續維護企業在該藥品上的獲利。

“通式化合物”在化合物專利中的地位

　　一個產品的化合物專利，通常含有很多內容，而這些內容當中最為重要的當屬“通式化合物”，不但在申請的過程中往往會對其范圍產生異議，即使被授權之后，也很容易成為他人攻擊的對象，故通式化合物在化合物專利中具有最為重要的地位。

　　所謂“通式化合物”，也稱為基礎化合物，該類化合物的專利僅指化合物核心結構的專利，往往我們將這類化合物專利也稱為核心專利，核心專利不包括以酸根、堿基、金屬元素、結晶形式等結構改變實施保護的化合物專利。當我們在化合物設計與篩選的過程中，通過尋找先導化合物并對其進行結構修飾，合成得到有活性或者有工業實用性的一系列化合物，并經研究確定出若干個所需的候選化合物后，我們即可對含藥效官能團的該類化合物進行“大通式”化合物的專利布局，或者是進行更窄范圍的、更加牢固定義的、更加有活性的化合物專利保護;甚至是對具體的化合物進行專利保護。化合物核心專利的特點是技術含量高、其權利要求保護的范圍寬、對真正目標化合物的隱蔽性強。通式化合物專利一旦獲得授權，則是對化學物質或藥物活性分子(API)的絕對保護，旁人難以規避，針對API的權利要求一般也很難被專利無效掉。

　通式化合物 馬庫什化合物

　　大多數科研人員都知道通式化合物，但相信許多人可能沒聽說過馬庫什化合物。上世紀二十年代，尤金·馬庫什是第一個在美國專利申請中成功使用這種方法而獲得權利要求的發明人，因此根據尤金·馬庫什(Markush的音譯)而得名。而馬庫什化合物，就是指結構非常相似，性能或用途相同的通式化合物，這些化合物基于一定基礎結構的前提下，具有一個或多個可變基團。其有確定的化學結構式或化學名稱，或者可通過其制備方法中描述的反應原料推導出唯一的目標產物。對于馬庫什化合物而言，所有具體化合物都具有共同的性能或作用，而且所有化合物都擁有共同的母核結構，而這個母核結構屬于與現有技術相比的區別技術特征，且該結構對馬庫什化合物的共同性能或作用是不可或缺的。

　　如果一項專利申請在一個權利要求中限定多個并列的可選擇要素則構成“馬庫什權利要求”。此類權利要求的特點是某些技術要素是以并列選擇的方式表達的。這些可選擇要素變換時具有相似的性質，這些要素被稱之為“馬庫什要素”。用通式表示一組化合物的權利要求是典型的馬庫什權利要求，通式可以是分子式，也可以是結構式，以結構式更為常見。確定馬庫什化合物要求保護的范圍時，要把與它關系密切的已知技術、發明特征、所屬技術領域等各方面情況考慮進去。
圖2：最早的馬庫什權利要求~到化學通式的轉換~再到進一步的完善

馬庫什化合物的審查與撰寫

　　對于馬庫什化合物專利申請來說，從誕生到現在己經90余年了，全世界各國都經歷了相當長的審查實踐，但是至今都沒有一個國家對其制定出明確的標準。從法條上看，各國都相差不大，但是審查實踐存在一定的側重。歐專局主要是控制其申請文件的修改，美國專利商標局主要是促進申請人公開充分，并通過嚴厲的懲罰來杜絕技術造假，日本特許廳主要關注支持性問題和修改超范圍問題，中國專利局十分注重專利三性和支持性問題。通過大量案例總結發現，導致我國馬庫什化合物專利申請保護不力的因素很多，分開來看，主要涉及：說明書公開不充分(法26條)，權利要求存在實用性、新穎性和創造性缺陷(法22條)，權利要求存在單一性問題(法31條)，修改超范圍(法33條)等。

　　由于審查的嚴格，馬庫什化合物如何撰寫就顯得十分重要。目前，國內外申請人的撰寫水平差距較大，其具體特點為：國內專利申請馬庫什化合物主體結構簡單、固定，取代基數量少、種類具體、權利要求保護范圍窄，國外專利申請馬庫什化合物結構復雜、可變，取代基數量多、種類廣，保護范圍寬泛，權利要求項數繁多;國內專利申請生物活性具體，化合物的制備、結構鑒定、藥理實驗公開詳盡、篇幅短，國外專利申請生物活性多針對機理，制備、結構鑒定、藥理試驗公開程度差異大、篇幅長;國內專利申請易存在單一性、得不到說明書支持以及新穎性、創造性等問題，國外專利申請的說明書是否公開充分以及其能夠支持的程度和范圍的判斷標準不統一，在專利文件的修改過程中，是否超出原說明書和權利要求書公開的范圍的標準難于把握。

　　是否提前公開?利弊取舍，左右為難

　　當化合物專利撰寫完畢，準備就緒之時，是否選擇提前公開，一直以來都是學術界極具爭議的話題。很多時候，提前公開有著非常明顯的優勢：第一，發明專利申請授權后，申請人可以要求在公布后就實施其發明的個人或單位按照“臨時保護”的要求支付適當費用，從而保護自己的利益;第二，可以縮短審查周期，盡早獲得授權，使申請人盡早地利用專利搶占市場;第三，盡管發明專利的最長保護期限為20年，但是20年是從申請日算起，而權利是從授權之日起享有，因而提前公開，盡早授權可以延長行使專利權利的時間。但從另一方面講，提前公開會損害申請人的利益;會過早暴露申請人的技術動態，從而減少競爭對手的時間成本和資金成本;與此同時，還會阻礙申請人選擇發明專利的實施。因此，是否需要提前公開，必須視個人及其公司的具體情況而定，這其中的利弊需要不得不進行適當的取舍。

　化合物專利授權后，還要小心 “專利無效”!

　　當化合物專利已成功授權，甚至自家產品上市之后，尤其要小心他人對自家專利的攻擊，申請無效，從而瓜分市場。所謂專利無效，是指在專利權授予之后，被發現其具有不符合專利法及其實施細則中有關授予專利權的條件，并經專利復審委員會復審確認并宣告其無效的情形，被宣告無效的專利權視為自始不存在。而對于化合物專利申請，尤其是馬庫什化合物專利申請，以下方面格外容易被攻擊：

　　新穎性

　　在專利申請中，新穎性缺陷屬于硬傷，不得不修改，而修改有著嚴苛的要求，難免造成很多不存在新穎性化合物的權利損失。因而，在專利提交之前，應該盡可能的檢索，剔除新穎性壞點，來盡最大范圍的保護自己的權利要求。

　　合適的保護范圍

　　權利要求中常常出現“獅子大開口”的局面，其實這并不一定是合適的。申請專利的核心在于得到專利權，且是穩定的專利權，因而，采用一次性畫一個大圈還是多次性畫小圈然后組成那個大圈的策略十分重要。對于有足夠實力做研究，數據充分的申請人來說，一次要求大的保護范圍是可行的;但對于部分小單位，數據少，實力弱，項目好，這時則需要全方位、多層次的布局，既要實現囊括大的范圍，又要實現權利的穩定，考慮使用多件專利申請不同時間的組合，形成一個一定規模的專利群，以實現大面積的保護。

　　實施例種類與數量

　　實施例是體現權利要求的的靈魂。權利要求的范圍由實施例的記載情況，在現有技術的基礎上合理概括。按照專利法的要求，在結合發明的領域以及性質的基礎上，根據并列要素的實際情祝確定實施例的數目。一般來說，對于馬庫什化合物而言，實施例的數據是保證合理權利要求的基礎，只有足夠的實施例，才可能獲得較大的權利要求范圍。而且，實施例的數據并不是獲取大的權利要求的唯一條件。只有足夠的實施例數量加上保護范圍內合理而均衡的分布，才能有效支撐權利要求的范圍。

　　保密與選擇發明組合

　　信息的過早披露不僅會給競爭者的相關研究帶來技術上和法律上的信息，還能阻礙自己的進一步開發(創造性麻煩)，盡可能地實施技術保密對申請人來說是十分必要的。實踐過程中，充分運用優先權制度以及不提前公開的策略，最長可獲得30個月的保密期，既能較晚地讓自己的技術公諸于眾，又能給自己一定的時間繼續研究，即便最終情況不利，申請人不希望自己的數據公布成為現有技術，也可以在離最后公布期限3個月之前撤回。以公開3年后向國家知識產權局提出實質審查請求，并延遲答復審查意見期限的處理方式，盡可能讓案件晚獲得授權，會給競爭對手造成一種無形的壓力，使得競爭對手搞不清楚該案件最終保護范圍的程度，以致于競爭對手不敢在該案件授權前大規模地仿制相應技術。

　　SIPO近3年公布的專利復審無效10大案件中，均包含“化合物專利”

　　化合物專利的研究，是個“細活”。對于申請人來說，首先要搞定的是“授權”，專利不被授權，圈的地再大也沒用。然而，一件化合物專利的授權，往往都是成千上萬化合物的集中保護，對這么多的化合物想做到萬無一失，也絕非易事，尤其是對于藥學領域非專利方向的科研人員來說。所以，在平時的科研工作中，除了正常的科研任務外，還需盡可能的與知識產權人員進行溝通，從知識產權的方向給予科研一定的指導。如此一來，在我們建立知識產權意識的同時，也會更深層次的理解平時閱讀專利過程中所得到的信息，更加了解國內外某一領域的科研動向，更加確定自己在研方向上的利益前景。

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       作者：強森