創新藥專利保護與延期制度

       與其他領域不同，創新藥開發周期較長，需要經分子篩選、藥學研究、1-3期臨床、上市申請等過程才能獲批。由于項目后期開發過程中介入人員較多，為了防止技術信息泄露，化合物專利需要在早期階段申請，當充分平衡早期申請(上市后保護期限較短)及晚期申請(技術泄露風險高)的利弊之后，通?；衔飳＠谝黄谂R床試驗啟動前提出申請，說明書至少要公開一種用途和制備方法，效果數據一般至少提供細胞活性數據，視情況加入動物試驗數據。同藥品注冊要求不同，不需提供新藥在人體中的試驗數據，化合物專利一旦授權，仿制藥公司無法規避。

       專利權生效從授權之日開始計算，保護期限一般為20年，直至專利權期限屆滿或終止。待上市以后，實際的保護期限僅剩下10年左右。為了彌補審批及臨床數據收集延誤時間給創新藥公司帶來的損失，美國《藥品價格競爭和專利期修正案》(Hatch-Waxman Act)規定可以將專利藥專利保護期延長5年。歐盟專利法有一種相似的制度“補充保護證書”(SupplementaryProtection Certificate，SPC)，該延長的保護期從其專利保護期屆滿之日起開始計算，通過向各成員國知識產權局單獨申請該證書可以獲得最高5年的保護期。在中國，由于沒有專利延期制度加上審批耗時很長，一些進口創新藥在中國的專利保護期更短。

專利布局的特點

       對化學藥來講，原研公司通常在首次人體試驗前申請基礎化合物專利保護通式結構，此專利最大限度的保護了具有同樣用途的一類衍生物，這些化合物數量龐大且擁有共同的結構，共同的結構相對于現有技術應該是具有新穎性和創造性的。由于基礎化合物專利保護的結構數量龐大，避免目標化合物過早暴露，防止對手(針對一些想要做me too產品的公司比較有效)跟進。一般來講，除了基礎化合物專利，申請人后續可能還會提出一個具體化合物專利(例如具體的鹽、異構體、前藥、活性代謝產物)申請。例如輝瑞公司重磅降血脂藥立普妥(阿托伐他汀，Atorvastatin) ，其于1986 年5月30 日申請的美國專利US4681893，保護了含有阿托伐他汀的通式化合物及其藥學上可接受的內酯水解鹽，正常到期時間為2006年5月30日，經過專利延長申請，保護期延長至2009年9月24日。其申請的后續專利US5273995 則保護了阿托伐他汀及其鈣鹽( 即阿托伐他汀鈣) ，失效期應為2010年12月28日。由于符合兒科用藥( pediatric medication，PED) 6個月的市場獨占期規定，專利期延長半年，實際過期日為2011 年6 月28日。

        除了化合物專利，晶型專利的重要性僅次于化合物專利，是阻擋仿制藥上市的第二道防線。現在很多創新藥都被開發成晶型藥物，原因如下：1)無定型狀態物質的單位表面自由能較大，在固體制劑崩解后形成的混懸液中，藥物粒子更易分散，可提高溶出速率，增加難溶性藥物體內的生物利用度。但較多無定型藥物會在加工過程及貯存中容易發生轉晶等現象，從而使生物利用度與藥物的溶出速率、自由能等失去一致性，吸收甚至可能比其他較為穩定的晶型藥物更差；2)晶型藥物穩定，利用重結晶可以除去一些雜質降低藥物的毒副作用；3)晶型藥物可以申請專利，在一定程度上可以限制部分仿制藥廠家。雖然晶型藥物有諸多優點，但并不適合所有新藥，有些重磅新藥的無定型就比晶型態更具有優勢，例如，百年經典老藥阿司匹林，超級重磅細胞毒藥物紫杉醇，阿斯利康曾經的當家花旦埃索美拉唑，這些藥物的無定型狀態比晶態形式具有更好的吸收性質。

        對多晶型藥物，原研公司除了在藥品獲批前申請晶型(上市藥物采用晶型)專利，還會在上市后積極開發優勢晶型，再次申請新晶型專利。例如，伊馬替尼是具有多種晶型的，該藥物在2001年首次被批準上市，上市藥物采用β晶型，諾華公司先后公開了該化合物的α、β、F、G、H、I、K、δ、ε和非晶型形態(CN98807303.X、CN200680044007.7、CN200880018651.6和CN201010586080.5)，并且闡述了β晶型為最穩定晶型，其他晶型在常溫下，尤其在有水、醇、酮存在時易轉變為β晶型。β晶型于1998年7月16日申請，優先權日為1997年7月18日，專利授權號：CN1134430C N。CN201010586080.5(專利名稱：甲磺酸伊馬替尼的δ和ε晶形)于2006年08月24日申請，CN200680044007.7(專利名稱：甲磺酸伊馬替尼的F、G、H、I和K晶形)于2006年11月23日申請。石藥歐意集團自主研發出了與β晶型更穩定的新晶型M晶型，并繞開了原研公司的專利保護，而且在2014年申請專利保護自己的成果(申請號CN201410139481.4)，現在已經獲得生產批件。石藥歐意在此實現了真正的防守反擊。

        除了申請核心專利限制仿制藥開發者，原研公司還會進行外圍專利申請，例如組合物專利、合成方法專利、新的用途專利、新的晶型專利、新的鹽專利，一方面，通過外圍專利申請給仿制藥廠家設置技術屏障，另一方面，防止對手開發出新技術進行專利申請限制自己，所以，核心專利在布局中起到攻擊的作用，外圍專利的主要作用則是防守。

結語

        創新藥專利布局是一場原研公司和仿制藥公司之間的博弈，一場好的布局要做到有攻有防，準確把握時機，善于運用專利法中的優先權、分案申請、國際專利申請來保證申請人最大利益。專利布局如同世界杯足球比賽中的排兵布陣一樣，善于進攻能幫助球隊取得一些比賽的勝利，但只有攻守兼備才能走的更遠！

參考文獻：

[1] 藥學學報Acta Pharmaceutica Sinica 2009, 44 (5): 443?448.
[2] CN104974133B，一種甲磺酸伊馬替尼晶型及其制備方法.
[3] CN101243066B，甲磺酸伊馬替尼的δ和ε晶形.

[4] CN101312960B甲磺酸伊馬替尼的F、G、H、I和K晶形.